L’abbaye est vouée, depuis sa fondation au VIIIe siècle, au culte de Saint Papoul, disciple de Saint Sernin, premier évêque de Toulouse.
Au XIe siècle, l’abbaye obéit à la règle de Saint Benoît et connaît une période prospère grâce au moine Bérenger. Modèle de vertus, des miracles se seraient accomplis sur sa tombe entraînant des pèlerinages. Au XIIe siècle, après s’être enrichie, elle fait décorer le chevet de l’église abbatiale par le Maître de Cabestany, célèbre atelier de sculpture romane Languedocien.
En 1317, le pape Jean XXII crée l’évêché de Saint Papoul, issu du morcellement de celui de Toulouse. L’abbé devient évêque et les moines deviennent des chanoines. De 1317 à 1790, trente-quatre évêques vont se succéder sur le siège épiscopal (sept finirent Cardinaux).
L’abbaye connaît des temps troubles lorsqu’elle est pillée par les « routiers » en 1361, puis en 1412 par les Bourguignons, et à nouveau en 1595 par les calvinistes. Au cours des XVIIe et XVIIIe siècle, d’importantes restaurations sont entreprises.
L’époque révolutionnaire met fin à l’évêché de Saint Papoul, l’église cathédrale devient église paroissiale et son cloître est saccagé par la mise en vente des éléments en marbre.
Il faut attendre son classement aux Monuments Historiques en 1840 pour que la municipalité débute les restaurations.